14-3-3蛋白家族

是一类高度保守的酸性真核蛋白（25-32 kDa），广泛存在于体内[1]。哺乳动物中存在七种不同的14-3-3亚型，分别为α/β、σ、θ、γ、ε、η和ζ/δ，每种亚型均可通过磷酸化作用与数百种不同的蛋白质结合。研究发现，14-3-3蛋白家族能够调节多种细胞过程，例如细胞信号传导、转录、细胞分化、细胞凋亡、蛋白质运输、固有免疫和葡萄糖代谢等[2]。其功能失调与癌症、神经退行性疾病和病毒感染等多种严重疾病的发生密切相关[3]。(A) SOS1结构域（从N端到C端）与Cdc25同源结构域（酵母中的Ras激活蛋白）连接一个富含脯氨酸的序列（PxxP）。(B) RSK对S1134和S1161的磷酸化可促进14-3-3蛋白与SOS1的结合，从而阻止Ras激活Ras-MAPK/ERK信号通路。(A) 14-3-3蛋白与磷酸化的Cdc25B、Cdc25C和Wee1结合，分别抑制细胞周期蛋白B-Cdk1的激活因子并激活其抑制因子，从而关闭G2/M期检查点，导致细胞异常进入有丝分裂，这是癌症进展的标志之一。 (B) CDC25s 通过 ATM 和 ATR 通路，在重新进入有丝分裂或电离辐射和紫外线诱导的基因毒性应激时，受到 Chk1 和 Chk2 的自我调节。改编自 Gardino 和 Yaffe [4]。

14-3-3 蛋白在癌症中的表达概述。14-3-3 蛋白与 PI3K 的 p85 调节亚基结合，通过 Rheb 激活 PI3K-Akt 通路，进而激活 mTOR（雷帕霉素）及其下游靶点，例如 4EBP1 和 RSK-MAPK 信号通路，最终导致肿瘤增殖。改编自 Lipina 和 Hundal [5]。

14-3-3 蛋白在帕金森病中的作用。 (A) 14-3-3 蛋白与磷酸化的酪氨酸羟化酶 (TH) 相互作用，延长其激活时间并阻止 pp2A（正调控因子）对 TH 的去磷酸化。另一方面，α-突触核蛋白与未磷酸化的 TH 结合，降低其活性（负调控因子）。(B) α-突触核蛋白螯合 14-3-3 蛋白导致促凋亡活性增强和神经元毒性增加，最终导致神经退行性变。(C) 14-3-3 蛋白与 LRRK2 结合，保护神经元细胞免受 LRRK2 胞质积累引起的神经突缩短。(D) LRRK2 结构域包含锚蛋白样重复序列 (ANK)、富亮氨酸重复序列 (LRR)、复合蛋白 Ras 结构域 (Roc)、Roc C 端结构域 (COR)、激酶结构域和 WD40 结构域。 LRRK2 基因中的 R1441C/G/H、Y1699C 和 I2020T 突变会导致 S910 和 S935 位点磷酸化水平降低，进而导致 14-3-3 蛋白结合减少，最终造成 LRRK2 在细胞质中积累，引起神经突营养不良和神经毒性。改编自 Shimada 等人 [6]。

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