ASCT2 (SLC1A5)
钠依赖性中性氨基酸转运蛋白2型(ASCT2 或 SLC1A5)是一种中性氨基酸转运蛋白,它与双侧转运蛋白 SLC7A5 协同调节必需氨基酸的摄取。ASCT2 似乎是肝癌细胞中主要的谷氨酰胺转运蛋白,被认为能够提供肿瘤生长所需的必需氨基酸。其他证据表明,ASCT2 在激活 mTORC1 信号通路中发挥作用,并且是抑制自噬所必需的。细胞表面的 ASCT2 可作为多种哺乳动物干扰逆转录病毒的受体,这些病毒与感染性免疫缺陷病例相关;胞外环 (ECL2) 一小段区域的变异可能是造成受体功能物种特异性差异的原因。
GFAT1 和 GFAT2
GFAT1,即谷氨酰胺:果糖-6-磷酸氨基转移酶 1,是己糖胺生物合成途径的限速酶。该酶催化果糖-6-磷酸和谷氨酰胺转化为葡萄糖胺-6-磷酸和谷氨酸。己糖胺生物合成途径生成蛋白质和脂质糖基化的基本组成单元。此外,研究表明,该途径活性增强是高血糖诱导胰岛素抵抗的一个促成因素。GFAT1在非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者中活性更高。在骨骼肌和脂肪组织中过表达该酶的转基因小鼠表现出胰岛素抵抗表型。
GFAT2是GFAT1的同工酶,后来被发现。研究表明,GFAT2的调控机制与GFAT1不同,提示不同组织中己糖胺途径的调控存在差异。
谷氨酰胺酶(GLS1和GLS2)
谷氨酰胺酶催化谷氨酰胺转化为谷氨酸,这是谷氨酰胺分解的第一步,也是限速步骤。肾型谷氨酰胺酶 (GLS1) 和肝型谷氨酰胺酶 (GLS2) 均存在于哺乳动物体内。GLS1 介导的谷胱甘肽合成在氧化还原稳态中发挥着至关重要的作用,并有助于提高植入后骨细胞在骨缺损部位缺氧缺血环境下的存活率。此外,KEAP1-NRF2 突变型肺腺癌 (LUAD) 肿瘤依赖于谷氨酰胺分解代谢的增强。而且,近期研究表明,在携带 GLS2 功能获得性错义突变的人类原代肝细胞中,谷氨酰胺分解代谢和谷氨酰胺转化为葡萄糖的活性均有所提高。这些发现提示 GLS1 和 GLS2 分别可作为骨再生治疗和癌症、高血糖等疾病治疗的潜在靶点。
谷氨酸脱氢酶
谷氨酸脱氢酶是一种线粒体酶,它与辅因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)结合,催化谷氨酸氧化脱氨生成α-酮戊二酸。谷氨酸脱氢酶在肝脏、大脑、肾脏、心脏、胰腺、卵巢和睾丸等多种组织中高表达。哺乳动物组织中存在由两个不同基因产生的两种同工酶。GLUD1基因普遍表达,而GLUD2基因特异性地在睾丸组织和星形胶质细胞中表达。谷氨酸脱氢酶将谷氨酸与三羧酸循环(Krebs循环)连接起来,从而在能量稳态的调节中发挥关键作用。研究表明,胰岛β细胞中谷氨酸脱氢酶活性的改变可导致高胰岛素血症。
GOT1 和 ASNS
谷草转氨酶 1 (GOT1) 催化天冬氨酸和草酰乙酸之间的相互转化。
天冬酰胺合成酶 (ASNS) 催化天冬氨酸和谷氨酰胺合成天冬酰胺。在部分胃癌和肝癌中,ASNS 启动子高甲基化与 ASNS 低表达相关,使这些癌症对天冬酰胺酶治疗更加敏感。
谷氨酰胺代谢途径图
嘌呤 → 谷氨酰胺 → 嘧啶 / NAD / CO₂ / 葡萄糖胺 / 天冬酰胺 / 谷氨酸 → 谷胱甘肽 / 脯氨酸 / 鸟氨酸 / 精氨酸 / 葡萄糖 / 氨 / 尿素
谷氨酰胺代谢途径图
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