这篇发表于 Advanced Science 的研究，由浙江大学医学院附属第一医院周敏、钟丹妮团队完成，构建了结肠靶向CV@PA-gel协同平台并阐明其干预 IBD 肠 - 脑共病的机制：CV@PA-gel治疗作为一种新型、安全且有效的干预手段，能够维持肠道屏障并减少肠道微生物群易位，进一步阻断小胶质细胞诱导的A1型星形胶质细胞转化，最终改善DSS诱导的抑郁样行为和认知功能障碍。
IBD 是慢性肠道炎症性疾病，47% 的活动期患者合并抑郁、58% 合并焦虑，同时伴随认知损伤，形成 “肠道炎症→精神症状→加重肠道炎症” 的恶性循环。当前临床治疗高度碎片化，仅 2% 的成人 IBD 患者获得规范心理干预，抗抑郁药物使用时长普遍不足，缺乏同时干预肠道与中枢的整合治疗策略。
肠道微生物 - 肠 - 脑轴是外周炎症影响中枢的核心通路：屏障通透性增加导致脂多糖（LPS）等内毒素入血，诱发全身炎症并进一步影响中枢。但外周免疫激活如何特异性介导 IBD 相关神经病理的分子机制尚不明确。已有研究提示补体系统 C3 参与抑郁中的病理性突触修剪，且 IBD 患者 C3 水平升高；同时神经毒性 A1 型星形胶质细胞由活化小胶质细胞诱导，参与多种神经退行性疾病。本研究提出核心假说：假设肠道炎症驱动的全身性内毒素血症可以激活海马补体C3信号传导，可能驱动神经毒性A1星形胶质细胞的小胶质细胞依赖性极化，从而为共病认知情感障碍提供机制基础。
芍药苷（Paeoniflorin, PA）是天然单萜苷类化合物，兼具抗炎与神经保护活性，可抑制巨噬细胞释放补体 C1q、改善肠道炎症，在抑郁模型中有效。但其口服生物利用度低、体内清除快，严重限制临床转化，亟需靶向递送系统突破药代动力学瓶颈。
（1）胃部（pH 1.8）：水凝胶结构稳定，72 小时 PA 累积释放率仅 35.81%，最大程度减少胃酸环境下的药物提前泄漏与降解。
（2）结肠（pH 7.4）：水凝胶溶胀降解，72 小时 PA 累积释放率达 74.38%，实现结肠部位精准、缓释给药。
（3）微藻的载入不影响 PA 的释放动力学。
[CV@PA-gel 的合成与表征]
（1）叶绿素的体内荧光成像和分布：CV@PA-gel在胃肠道滞留时间显著延长。
（2）主要脏器（心、肝、脾、肺、肾）无荧光信号 → 肠道局部代谢，系统安全性好。
[CV@PA-gel 的组织分布与生物降解]
（1）体外生物相容性: 在广泛的浓度范围内，CV、PA、Blank-gel或CV@PA-gel处理均未引起明显的细胞毒性，细胞活力保持在90%以上。
（2）长期口服生物安全性：
血液学分析显示各组间无显著差异，表明全身生理状况正常。
组织病理学检查：脑（包括皮层和海马）、心、肝、脾、肺、肾、胃和肠的组织形态完整，无炎症浸润或结构损伤。
[CV@PA-Gel的体外细胞相容性与口服安全性评价]
纳入活动期 IBD 患者与健康对照，验证临床相关性：
（1）IBD 患者血浆 LPS、LPS 结合蛋白（LBP）显著升高，提示肠屏障功能障碍。
（2）血浆胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、补体 C3 水平显著上调，且与焦虑、抑郁症状严重程度呈正相关。
（3）初步在人体中建立内毒素-补体-星形胶质细胞轴与IBD精神共病的关联。
小鼠接受两个周期的DSS处理（每个周期为1周2% DSS饮水，随后1周正常饮水）构建慢性结肠炎小鼠模型，成功模拟：
（1）肠道表型：结肠炎症、肠屏障损伤、菌群失调。
（2）行为表型：焦虑样（旷场、高架十字迷宫）、抑郁样（悬尾、强迫游泳）、认知障碍（Y 迷宫、新物体识别）。
（3）中枢病理：循环和海马LBP和C3的增加伴随着强烈的神经炎症、补体C3的激活以及星形胶质细胞向神经毒性A1表型的转变。
[临床受试者和DSS诱导的具有焦虑、抑郁样行为的慢性结肠炎小鼠的一般特征和细胞因子特征]
通过条件培养基共培养体系明确细胞机制：
（1）PA 预处理可显著抑制 LPS 诱导的小胶质细胞释放 A1 诱导因子（IL-1α、TNF4α和C1Qa）。
（2）经 PA 处理的小胶质细胞条件培养基，无法再诱导星形胶质细胞向 A1 表型极化。
（3）PA 可逆转活化小胶质细胞导致的星形胶质细胞糖酵解功能损伤。
（4）关键结论：PA 对星形胶质细胞、神经元无直接作用，其神经保护效应完全依赖于对小胶质细胞活化的抑制，最终间接保护神经元形态、减少凋亡。
[PA抑制A1反应性星形胶质细胞靶点和3种神经发生]
减轻结肠炎症：降低血便发生率、恢复体重、缓解结肠缩短与脾肿大，下调 TNF-α、IL-1β、IL-6 等促炎因子。
修复肠屏障：上调紧密连接蛋白 Claudin-1、Occludin、ZO-1，降低肠道通透性，电镜证实上皮连接与微绒毛超微结构修复。
体外 Caco-2/RAW264.7 共培养模型验证：恢复跨上皮电阻（TEER）、降低旁细胞通透性。
在慢性 DSS 模型中，CV@PA-gel 可全面逆转：
焦虑样行为：旷场中心停留时间、高架十字迷宫开臂时间增加。
抑郁样行为：悬尾、强迫游泳不动时间缩短。
认知功能：Y 迷宫新臂探索、新物体识别指数提升。
[CV@PA-gel对DSS诱导的抑郁、焦虑和认知修复行为变化，以及肠道屏障炎症的缓解作用]
降低循环与海马 LBP、C3 水平，抑制补体通路激活。
抑制海马 A1 星形胶质细胞极化：下调 A1 特异性标志物（C3a、H2-T23 等），对 A2 保护性标志物无显著影响。
[附图：CV@PA-gel对细胞因子及相关分子的神经炎症反应的影响]
恢复海马神经发生：增加 DCX 阳性新生神经元、SOX2 阳性神经干 / 祖细胞数量，提高尼氏染色存活神经元数。
保护突触可塑性：上调突触前蛋白 SYP、突触后致密蛋白 PSD-95，电镜证实突触后致密区结构恢复；提升 BDNF 水平。
[CV@PA-gel对海马体的修复作用]
为排除 “肠道改善间接带来精神症状缓解” 的混淆，建立慢性低剂量 LPS 腹腔注射模型（直接模拟内毒素血症）：
（1）预防性给予 CV@PA-gel 可显著减轻 LPS 诱导的焦虑、抑郁样行为与认知损伤。
（2）证实 CV@PA-gel 具备不依赖于肠道修复的直接神经调控作用，进一步支撑中枢机制。
[系统性内毒素血症导致补体介导的2种神经精神功能缺陷]
CV@PA-gel 对肠道微生态的调控是另一重要协同机制：
（1）提升肠道菌群 α 多样性，整体菌群结构向健康状态恢复。
（2）富集双歧杆菌、毛螺菌属等有益菌，抑制库克菌属等有害菌；同时恢复与抑郁相关的Dialister、Dorea 属丰度。
（3）调控粪便代谢组：显著调节壬二酸、3 - 吲哚乙酸、色氨酸等与抑郁、认知相关的代谢物。
（4）菌群与代谢物的相关性分析证实，CV@PA-gel 通过菌群 - 代谢轴发挥整合调控作用。
[不同组别的宏基因组生物信息学分析及粪便代谢物变化]
结肠炎诱导的肠道屏障功能障碍和肠道菌群迁移可能导致补体系统损伤及反应性星形胶质细胞的过度增殖，从而促进焦虑和抑郁的发生。该研究为CV@PA-gel治疗——一种新型、安全且有效的干预手段——提供了证据支持，该治疗能够维持肠道屏障并减少肠道菌群易位，进一步阻断小胶质细胞诱导的A1型星形胶质细胞转化，最终改善DSS诱导的抑郁样行为和认知障碍。这些发现进一步提示，口服CV@PA-gel可能通过调节微生物-肠-脑轴成为治疗IBD及其共病精神障碍的潜在策略，是一个具有前景的治疗靶点。
文献来源：
Lu J, et al. A Synergistic Hydrogel-Microalgae Platform for Dual-Targeting of Intestinal and Neuroimmune Dysfunction in Inflammatory Bowel Disease. Adv Sci (Weinh). 2026 Jun;13(36):e23551. doi: 10.1002/advs.202523551. Epub 2026 Apr 14. [PMID: 41980222]
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